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自闭症的病因

来源:
日期:2019-02-26

目前,自闭症的病因还未完全确定,但是研究发现,自闭症的病因是复杂的,与遗传、环境、神经递质以及神经通道等都可能有关系。

 

1.遗传因素和环境因素

数量遗传学和分子遗传学研究表明,自闭症是多基因遗传,该病症与多达20 条染色体有关,特别是与1、2、4、7、13、15、16 染色体有关。尽管研究认为自闭症是一种复杂的多基因控制的遗传性疾病,但是仍不清楚这些基因之间的联系机制。Rutter认为,自闭症约有70%的变异是由遗传因素引起的。另外,与正常个体相比,自闭症个体的大脑表现出局部功能连接过度增强,而远距离功能连接不足的特点。它的发病率逐年迅速升高,明显偏离哈迪-温伯格平衡( Hardy-Weinberg equilibrium) ,这表明自闭症是遗传与外部环境相互作用引起的疾病。在某些情况下,自闭症与环境因素有关,特别是胎儿期来自酒精、镇静剂和病毒的影响。另外,Kanner认为,父母对儿童情感需要的冷漠会造成自闭症,即自闭症是那些冷漠、无情的父母不能与他们的孩子建立感情纽带的后果。研究表明,自闭症相关的生理机制在胎儿期就开始发展了,具体是在妊娠30 周之前。还有研究表明,饮食与自闭症关系密切,食物中的有害物质、不良饮食习惯、对营养物质的代谢可能影响内分泌、免疫和能量代谢系统,最终影响大脑的发育。

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2.神经生化因素

自闭症的发生可能与中枢神经系统的神经递质功能失调有关,但是有学者指出,大多数自闭症儿童的神经影像学检查结果正常,仅极少数脑部结构异常或病理性改变。这些不同的结果为以后的研究奠定了基础,但是仍有待医学生物学的进一步探索。Gillberg认为,有2 条神经通道影响个体发展的特定关键时期,这可能为自闭症症状的发展奠定了基础。第1 条通道出现在胎儿期,即怀孕第4 ~ 8 周,包括脑干与小脑的关联。根据该研究,这条通道可能与注意转移困难、手脚不灵活和模仿困难有关。第2 条通道称为颞额叶通道,一般出现在怀孕中期的中段,少数情况下出现在2 岁左右。这条通道与自闭症出现的社交和沟通障碍有关。Bauman 等研究发现了小脑功能障碍与自闭症之间的联系,认为与自闭症有关的小脑分裂发生在胎儿期,该神经变化一直持续到出生之后。Carper等研究发现,小脑机能障碍与额叶功能缺陷之间存在发展关系。这些研究表明,小脑可能对自闭症的发展具有特别重要的意义,自闭症潜在的神经学标记出现在较早的胎儿期,也可能是出生后的其他关键时期。这些机能障碍的发展与细胞迁移失调、突触变化、细胞凋亡及髓鞘形成等有关。

约1/3孤独症患儿外周血5-羟色胺(5-HT)升高,其齿状核-丘脑-皮质通路5-HT合成异常。5-HT神经元主要分布在与认知功能有密切关系的额叶皮质区,其浓度异常增高可影响患儿认知功能,提示5-HT改变在孤独症发病中起重要作用,临床中常用5-HT再摄取抑制剂如舍曲林治疗患者重复行为和情绪症状。但这些改变缺乏特异性,孤独症患儿及Ⅰ级亲属也存在5-HT升高,关于孤独症临床表现严重程度与5-HT是否存在相关也未得到证实。

由于内啡肽过多可导致社交退缩、感觉迟钝和行为异常,因而kalta等提出孤独症内啡肽学说。但有研究表明,使用阿片受体拮抗剂纳曲酮治疗孤独症的疗效也不明确。内啡肽假说与纳曲酮治疗尚处于初步试验阶段,有待进一步研究。有观点认为,患儿多动、重复刻板行为是中枢系统多巴胺功能亢进的结果,部分患儿脑脊液和尿中

多巴胺主要代谢产物高香草酸升高,与疾病的严重程度相关,且多巴胺抑制剂如氟哌啶醇等仍然应用于孤独症的辅助治疗。国外学者应用SPECT研究25例孤独症患儿脑内多巴胺转运体(DAT)分布情况发现,孤独症患儿与对照组脑内DAT分布差异无统计学意义;而国内研究发现孤独症患儿脑内DAT水平高于正常组,考虑与多巴胺释放量增多有关。鉴于此方面研究较少,具体是何种联系还有待更多更深入的研究。

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3.孕产期及围生期生物学因素

有学者提出,孕产期及围生期危险因素与儿童孤独症的发生密切相关。有报道称,高达44%的患儿母亲孕期存在紧张、焦虑、抑郁等不良情绪,推测可能与母体血液激素分泌增加有关,如肾上腺素可引起胎盘血管收缩,影响胎儿脑部血流量或者通过直接影响胎儿激素水平,对胎儿发育造成负面影响。其中还提到,母亲孕期二手烟暴露可引起胎儿脑部缺氧,从而影响胎儿大脑发育。熊超等(2011年)对近11年来国内外相关文献进行Meta分析显示,母孕期疾病史、孕期阴道出血、早产、过期产、剖宫产、低出生体重、新生儿缺氧或窒息、新生儿黄疸等危险因素与孤独症可能存在关联。但是,这些孕产期及围生期危险因素很可能是导致孤独症发生的辅助因素,而非独立致病因素。

4.感染与免疫因素

孕期感染常被认为是孤独症发生的重要危险因素之一。目前已知的相关病原体有:风疹病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、梅毒螺旋体和弓形虫等。而曾经广为关注的麻疹-风疹-流行性腮腺炎(MMR)三联疫苗假说,已在英美两国经过大量临床研究否定了其与孤独症发生率增加的因果关系。研究发现,免疫功能差的患儿在婴儿期易受病毒感染,造成中枢神经系统永久性损害,增加孤独症发生率。但是,感染因素不能解释孤独症患儿中男女比例差异。因此,感染与孤独症的相关性仍未得到最终证实。

关于免疫学与孤独症的研究,主要集中在神经免疫学、免疫遗传学、自身免疫、免疫细胞、细胞因子、肠胃因素、免疫缺陷等方面。早期研究发现,孤独症患儿中自身免疫缺陷性疾病发生率较高,T淋巴细胞亚群也与正常人群有差别,提示免疫功能异常在孤独症发生过程中可能起作用。国内研究显示,神经特异性IgG、IgM和IgA自身抗体与脑组织抗原结合形成免疫复合物,这些物质透过血脑屏障进入循环,损伤神经组织,引起孤独症儿童语言、认知和社交等方面障碍。Ashwood等(2008年)研究发现,孤独症患儿血浆转化生长因子(TGF)-β 1含量明显降低与异常行为相关,认为(TGF)-β1水平下降不适当地调节了免疫应答。但由于各学者研究结果不一,免疫因素在孤独症病因学中的意义尚不明确。

4 .脑影像学

近年来,功能影像学的发展,如单光子发射断层扫描显像(SPECT)、正电子发射断层显像(PET)、磁共振波谱分析(MRS)、扩散张量成像(DTI)等,为孤独症病因学研究提供了广阔的前景。临床研究发现,孤独症患儿常有脑电图异常,多表现为基本节律慢于正常同龄儿童,多呈慢波发放,典型痫样放电少见,脑电异常区与孤独症大脑功能异常区定位相一致,提示患儿可能存在脑部结构或功能异常,但缺乏特异性。结构磁共振成像(sMRI)发现,孤独症患儿存在脑部结构异常,包括全脑体积增大,颞叶内侧(杏仁核和海马)、基底节、丘脑、胼胝体、扣带回、小脑体积的变化,脑皮质厚度及表面积改变。功能磁共振成像(fMRI)因其具有较高时间与空间分辨力,能快速显示脑功能变化过程,为深入了解孤独症病因提供了重要线索。但是fMRI多以高功能孤独症为研究对象,成年人居多,认知功能缺陷是目前研究热点。采用DTI观察脑白质微观结构的扩散率系数,最常用指标是部分各向异性(FA)和平均扩散系数(MD)。Weinstein等研究显示,孤独症患儿胼胝体和左侧扣带回FA值增加,认为脑白质完整性的破坏可能严重影响大脑不同区域的连接,是孤独症异常认知的神经基础。该研究指出,额叶皮质和皮质边缘系统之间的连接异常,可能与孤独症社交、情感及沟通障碍密切相关。

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MRS显示患儿额叶、枕叶、杏仁核海马区及小脑N-乙酰天门冬氨酸(NAA)代谢水平下降,NAA是神经元数量和活性的标志,其水平下降提示神经元丧失或死亡以及代谢率下降。SPECT示孤独症患儿左侧半球局部脑灌注较右侧明显减少,以左侧( 或双侧)额叶前部、左侧Broca区和左侧Wernicke区较为常见。Broca区位于额下回后部,其功能异常是患儿语言障碍的基础。孤独症患者脑局部血流降低多发生于边缘系统,可能与患者出现社会交往障碍、刻板行为、烦躁不安等症状有关。

目前关于孤独症的病因依然是科学之谜,不过越来越多的研究者为此做出努力,目前占主流的观点依然是:孤独症是先天性的神经发育性障碍,或者是基因原因,或者是神经递质或者是孕产期因素等等,还没有一个准确的答案.关于儿童孤独症的病因学研究大多数支持孤独症是一种由外部环境因素作用于具有孤独症遗传易感性的个体所致的神经发育性障碍。

 

参考文献:

[1]郑玉玮,王盛华,崔磊.自闭症谱系障碍的理论阐释、神经机制及干预进展[J].济南大学学报(自然科学版),2017,31(05):452-458.

[2]谭晶晶,高雪屏,苏林雁.儿童孤独症病因学研究进展[J].中国实用儿科杂志,2013,28(02):143-146.

 

 

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